Open Access
Artigo de revisão
Role of homeopathy in vivo and in vitro regulation of folliculogenesis
- Open Access funded by Sociedade Brasileira de Reprodução Humana
- Under a Creative Commons license
Resumo
A
homeopatia apresenta‐se como uma excelente opção de baixo custo e
toxicidade para uso na prática da reprodução tanto humana quanto animal.
Entretanto, desperta um alto nível de ceticismo em relação a sua real
eficácia, notadamente devido ao possível efeito placebo. O uso de
modelos in vitro, como a tecnologia do ovário artificial,
apresenta‐se como uma ferramenta de grande precisão para dirimir tal
controvérsia. Diante disso, esta revisão tem como objetivo fornecer
algumas bases sobre a foliculogênese e sua regulação, relatar a
importância do cultivo in vitro, com ênfase no hormônio
folículo estimulante (FSH), na avaliação do papel dos medicamentos
homeopáticos no tratamento de distúrbios reprodutivos ovarianos e no seu
uso para melhorar as biotécnicas reprodutivas.
Abstract
The
homeopathy is a low‐cost and toxicity alternative to using in the human
and animal reproduction. However, the effect homeopathy awakens a
skepticism about its effectiveness, because of the possible placebo
effect. The in vitro models, as artificial ovary, is a excellent tool to
resolve this controversy. Therefore, the aim of this review to provide
some basis on folliculogenesis and its regulation, to report the
importance of in vitro culture, with an emphasis on follicle stimulating
hormone (FSH), in assessing the role of homeopathic medicines in
treating ovarian reproductive disorders and its use to improve
reproductive biotechnologies.
Palavras‐chave
- Técnica in vitro;
- Folículo ovariano;
- Homeopatia;
- Hormônio folículo estimulante
Keywords
- In vitro technique;
- Ovarian follicle;
- Homeopathy;
- Follicle stimulating hormone
Introdução
Os problemas de fertilidade têm aumentado em todas as partes do mundo.1
Devido a esse fato, pesquisadores têm melhorado e desenvolvido novas
técnicas de reprodução assistida com o objetivo de possibilitar à mulher
ter filhos saudáveis. Além disso, essas biotécnicas são usadas com o
objetivo de melhorar a fertilidade de animais de alto valor zootécnico,
preservar espécies em extinção e fazer testes farmacotoxicológicos.2 and 3
Essas biotécnicas são normalmente in vivo, por meio da administração direta de substâncias que irão regular o desenvolvimento folicular. 4 Entretanto, tais substâncias, como por exemplo o FSH, apresentam em geral alto custo e efeitos colaterais. 5, 6 and 7
A
homeopatia apresenta‐se como uma excelente opção de baixo custo e
toxicidade para uso na prática da reprodução tanto humana quanto animal.
A homeopatia tem como base o tratamento com pequenas quantidades de
drogas extremamente diluídas capazes de curar uma patologia. Os
medicamentos homeopáticos são usados em dose mínima, ou seja, na
quantidade de uma substância que poderia ser dada para evitar seus
efeitos colaterais e ainda assim continuaria a trazer uma resposta
regulatória.8 and 9
Entretanto, o uso da homeopatia desperta um alto nível de ceticismo em
relação a sua real eficácia, notadamente devido ao possível efeito
placebo.10 and 11 O uso de modelos in vitro, como a tecnologia do ovário artificial por meio do cultivo in vitro, 12 and 13 apresenta‐se como uma ferramenta de grande precisão para dirimir tal controvérsia
Diante disso, esta revisão tem como objetivo relatar a importância do cultivo in vitro,
com ênfase no hormônio folículo estimulante (FSH), para avaliar o papel
dos medicamentos homeopáticos no tratamento de distúrbios reprodutivos
ovarianos e o seu potencial uso para melhorar as biotécnicas
reprodutivas.
Bases gerais da folículogênese
Na
maioria dos mamíferos, o ovário é composto por duas regiões principais:
uma interna (medular), responsável pela sustentação desse órgão, e uma
mais externa (cortical), na qual podem ser encontrados folículos e
corpos lúteos em diferentes estágios de desenvolvimento. Esse órgão é
responsável pela produção de fatores de crescimento e hormônios, além de
produzir gametas femininos potencialmente fertilizáveis (oócitos), que
se encontram dentro de uma estrutura denominada folículo.14
A população de folículos no ovário varia de milhares a milhões (1.500 em camundongas;15 2.500.000 em humanas16) e pode ser influenciada por fatores como espécie, etnia, genética,17 and 18 idade19 e estado reprodutivo.20
Na época do nascimento, a depender da espécie de mamífero, o ovário
contém sua quota máxima de folículos primordiais, os quais estão
quiescentes e contêm todos os oócitos potencialmente disponíveis para
fertilização durante toda a vida fértil.21
Embora muitos cientistas acreditem que o estoque de folículos ovarianos
seja finito e não renovável, estudos apresentam evidências de que pode
ocorrer uma pequena renovação na população folicular através da
diferenciação das células troncos presentes no ovário, a
neofoliculogênese.22 and 23
A
foliculogênese pode ser definida como o processo de formação,
crescimento e maturação folicular, que se inicia com a formação do
folículo primordial e culmina com o estágio de folículo pré‐ovulatório.24
Durante o processo da foliculogênese, a morfologia folicular é alterada
devido ao crescimento oocitário, à proliferação e à diferenciação das
células da granulosa (CG), ao aparecimento das células da teca (CT), à
zona pelúcida e uma cavidade repleta de líquido folicular denominada
antro.25
De
acordo com o aspecto morfológico, os folículos podem ser classificados
em dois grandes grupos: pré‐antrais (Fopa), ou não cavitários, e antrais
(FOA), ou cavitários26 (fig. 1). Os Fopa representam mais de 90% da população folicular do ovário27
e podem ser classificados em primordial, de transição, primário e
secundário. Já os FOA são representados pelos folículos terciários e
pré‐ovulatórios. Os folículos primordiais encontram‐se em estado de
quiescência,28 and 29
são posteriormente ativados, passam a se desenvolver para estádios mais
avançados, que culminam com a formação do folículo pré‐ovulatório. No
entanto, durante a vida reprodutiva das fêmeas, apesar de muitos
folículos serem ativados, apenas uma pequena parte (0,01%) é capaz de se
desenvolver até a ovulação, a grande maioria (99,9%) é perdida por um
processo natural conhecido como atresia (morte folicular)30 (fig. 1).
- Figura 1.
Representação esquemática da folículogênese e dos estádios foliculares.
Regulação da foliculogênese e importância do hormônio folículo estimulante
Durante
a vida reprodutiva das fêmeas, o desenvolvimento folicular depende da
perfeita interação entre fatores autócrinos, parácrinos e endócrinos.31
Nos processos parácrinos e autócrinos, o próprio oócito desempenha um
papel importante na determinação do seu próprio destino através da
produção de fatores de crescimento (como, por exemplo, a proteína
morfogenética óssea 15 [BMP15] e o fator de crescimento e diferenciação 9
[GDF9]), que vão interagir com as células somáticas (células da
granulosa e teca) e proporcionar o desenvolvimento folicular. Tanto as
células da granulosa (CG) como as células da teca (CT) também produzem
seus próprios fatores parácrinos (kit ligand [KL], ativinas, inibinas,
hormônio antimülleriano [AMH]) e os hormônios esteroides (estradiol,
progesterona e testosterona), os quais, além de coordenar o crescimento
do oócito, regulam a proliferação das CG e diferenciação das CT.32, 33 and 34
Na
regulação endrócrina, diversos hormônios promovem o desenvolvimento
folicular, dentre eles podemos destacar o FSH. O FSH é uma glicoproteína
secretada pela hipófise anterior e é composto por duas subunidades α e
β. A primeira é comum a outros hormônios hipofisários, ao passo que a
subunidade β confere especificidade a esse hormônio. Apenas o dímero
maduro do FSH consegue se ligar a seu receptor (FSHR).35
Esse hormônio apresenta como principal função o desenvolvimento e a
maturação gonadal durante a puberdade, além de promover a sobrevivência,
o crescimento folicular e finalmente a seleção (recrutamento) e o
desenvolvimento de folículos dominantes,36 que precedem o processo de ovulação (fig. 2).
- Figura 2.
Representação esquemática da regulação foliculogênese.
O
receptor de FSH (FSHR) se localiza na superfície de CG a partir de
folículos primordiais ou primários, embora existam trabalhos que relatam
sua presença em oócitos.36, 37 and 38
Esse receptor é membro da família de receptores acoplados à proteína G.
A ativação do FSHR provoca eventos de sinalização, a maior parte
iniciada pela ativação da adenilato ciclase, seguida da produção de
AMPc, da ativação da proteína quinase A e da fosforilação de outras
proteínas. Além disso, a ativação desse receptor está associada com o
aumento de cálcio intracelular, a ativação de MAP quinase e a
estimulação do trifosfato de inositol.39 Todas as vias de sinalização do FSH juntas promovem a ativação de mais de 100 genes com funções diferentes nas CG40 (fig. 3).
- Figura 3.
Vias de sinalização do FSH nas células da granulosa.
Foliculogênese in vitro: importância da tecnologia do ovário artificial
Como
mencionado anteriormente, o ovário é composto por uma grande população
de Fopa, a grande maioria morre e apenas uma pequena porcentagem alcança
a ovulação e torna o rendimento ovariano (número de ovulações durante a
vida em relação ao total de folículos presentes) muito baixo. Assim,
com o intuito de evitar a grande perda folicular in vivo devido
a atresia, a biotécnica de Manipulação de Oócitos Inclusos em Folículos
Ovarianos Pré‐Antrais (Moifopa), também conhecida como Ovário
Artificial, vem sendo desenvolvida na tentativa de: 1) elucidar os
mecanismos envolvidos na regulação da foliculogênese inicial; 2) fazer
testes in vitro da ação de fármacos (benéfica ou tóxica),
radioatividade, vacinas imunoesterilizantes e nanopartículas sobre os
oócitos, que se apresentam como uma opção ao uso de animais em
experimentos; 3) produzir bancos genéticos (germoplasma); 4) aperfeiçoar
a reprodução assistida de humanos e animais. 26
Grandes progressos já foram obtidos com o cultivo in vitro de Fopa em espécies animais. Carrol et al. 41 e O’Brien et al.42 obtiveram o nascimento de camundongos a partir de folículos primordiais crescidos, maturados e fecundados in vitro.
Nas espécies domésticas, os resultados da PIV têm se limitado a um
pequeno e variável número de embriões a partir de folículos secundários
crescidos in vitro (suíno – Wu et al., 43 ovinos,44 caprinos45).
A
eficiência da Moifopa pode ser afetada por fatores como o tipo de
sistema de cultivo usado; a composição do meio de base; a concentração e
associação de fatores adicionados ao meio de cultivo.26 and 46
No tocante aos sistemas de cultivo, os folículos ovarianos podem ser
cultivados inclusos no próprio tecido ovariano ou no ovário inteiro
(cultivo in situ); ou ainda na forma isolada (cultivo de folículos isolados). 47 Em adição, pode ainda ser feito um cultivo em dois passos, no qual é feito primeiramente o cultivo in situ,
o que permite a ativação e o desenvolvimento do folículo primordial até
estágio secundário, para posteriormente ser isolado e cultivado até o
estágio antral. 48
A composição do meio é outro fator importante para a obtenção de sucesso durante o cultivo in vitro de folículos pré‐antrais. Uma variedade de meios de base tem sido usada para o desenvolvimento in vitro de folículos pré‐antrais em muitas espécies, dentre eles o meio essencial mínimo (MEM); 49 meio McCoy's48 e α‐MEM.50
Esses meios são ainda comumente suplementados com diferentes
substâncias, bem como diferentes fatores de crescimento (Telfer et al.
2008) e hormônios, tal como o FSH.51
Estudos in vitro, em caprinos, têm demonstrado que o FSH atua na manutenção da sobrevivência, ativação e no crescimento de Fopa iniciais. 51 and 52
Outros estudos observaram que o FSH, nos estágios mais avançados,
promove a formação de antro e o crescimento folicular, reduz a apoptose,
estimula a síntese de esteroides e a expressão de receptores para
outras substâncias‐chave da foliculogênese, 53, 54, 55 and 56
além de melhorar a aquisição da competência meiótica, a fecundação e o
desenvolvimento embrionário a partir de oócitos oriundos de Fopa
cultivados in vitro. 56 and 57
O FSH, usado no cultivo in vitro,
pode ser extraído da urina de mulheres pós‐menopáusicas, bem como de
extrato de hipófise de animais domésticos, como o FSH porcino (FSHp),
além de poder ser produzido a partir da tecnologia recombinante (FSHr). 58 O FSHr é mais puro e homogêneo, o que poderia propiciar uma maior eficácia nos resultados de crescimento folicular,59 é mais eficiente do que o FSH urinário ou porcino no crescimento de folículos murinos e caprinos cultivados in vitro. 52 and 60
No entanto, a adição dessas substâncias torna o procedimento bastante
oneroso, é necessário o estudo de opções, como, por exemplo, a
homeopatia.
Papel da homeopatia no tratamento da disfunção ovariana em humanos e animais
A
homeopatia é um método terapêutico criado em 1796, por Samuel
Hahnemann, que surgiu através de observações e experimentações dos
efeitos dos medicamentos em homens saudáveis e tem como princípio a cura
pelo semelhante.61 and 62
O ponto de partida para preparação da maioria dos medicamentos
homeopáticos é a tintura‐mãe, um extrato alcoólico (diluído em etanol
cereal) da substância original. Essa solução passa por um processo
denominado potenciação, que consiste em diluições, em um diluente
inerte, álcool ou água, alternadas com dinamizações.63 and 10 Durante o processo de dinamização, acredita‐se que sejam transmitidas ao diluente as propriedades da substância de origem.62, 10 and 64
Uma
série de homeopatas tem proposto hipóteses para explicar o mecanismo de
ação da homeopatia e de que forma o diluente captaria as “informações”
do soluto (fig. 4). Davydov65
acredita que durante o processo de dinamização o soluto poderia liberar
sua energia ativa para o solvente, através da quebra de algumas das
suas diminutas partículas do seu átomo. Outros cientistas66, 67, 68 and 69 citam a possibilidade de que o soluto, durante as agitações, gere ondas eletromagnéticas de baixa frequência,68 and 69 que induzem a formação de nanoestruturas estáveis, as quais são capazes de ativar um receptor70 (fig. 4).
- Figura 4.
Hipótese para o mecanismo de ação dos medicamentos homeopáticos. Durante o processo de diluição o soluto interage com o solvente e cria a sua volta uma nanoestrutura de solvente (gaiola → solvente + soluto) que irá intermediar a ligação desse soluto com o seu receptor celular. No caso da homeopatia, o soluto durante a dinamização gera ondas eletromagnéticas que formaram nanoestrutura somente com solvente que irá se ligar ao receptor celular, desencadear a mesma cascata enzimática e ativar os genes celulares.
A
prescrição de um medicamento homeopático varia de acordo com a
sintomatologia apresentada pelo paciente. O mesmo medicamento pode ser
empregado para tratar diversas doenças, apenas se altera o número de
dinamizações usadas. Alguns homeopatas afirmam em consenso que as baixas
dinamizações (inferiores a 6 cH) atuam na parte física do organismo e
corrigem lesões, enquanto as médias (7‐12 cH) regulam funções e as altas
(acima de 12 cH) atuam no lado mental do paciente. Na reprodução,
dinamizações baixas de hormônios são indicadas para estimular a
fertilidade, as médias para regular, as altas podem ser usadas para
frenar ou regular os processos relacionados a fertilidade feminina.71
A
homeopatia é usada com sucesso em mulheres com distúrbios hormonais e
infertilidade, melhora significativamente as alterações hormonais e
normaliza a menstruação.72 and 73
Com relação aos problemas de fertilidade ligados ao desenvolvimento
folicular adequado, a homeopatia também tem sido bastante eficiente no
tratamento de ovário policístico e cisto de ovário.1
Medicamentos homeopáticos, tais como o Folliculinum,
são usados para restaurar a fertilidade e regular o ciclo menstrual.
Medicamentos oriundos de gonadotrofinas hipofisárias (FSH e LH) também
são usados. O FSH em baixas dinamizações (FSH 6 cH) é aplicado para
estimular os folículos ovarianos, é também bastante usado no tratamento
de infertilidade.71 Já o medicamento com LH estimula a produção de esteroides, além de tratar infertilidade e distúrbios de ovulação.71
Em
animais, essa terapia é usada em sistemas de produção da pecuária,
principalmente na orgânica, uma vez que tem a vantagem de manter o
equilíbrio animal, atua pela redução do estresse e na manutenção do
bem‐estar animal. Além de ser de fácil administração, não produz
resíduos e não contamina, portanto, o meio ambiente.74
Medicamentos tais como Aristolochia clematis, Graphites, Iodum, Kalium iodatum e Aurum metallicum são usados para regular o ciclo estral e aumentar os sinais do estro em vacas. 75 Além disso, o Iodum e o Kalium iodatum são indicados para tratar hiperplasia e atrofia dos ovários de vacas. 75 Rajkumar et al.76 verificaram a eficiência do complexo homeopático (Calcarea phosphorica, Aletris farinosa, Pulsatilla, Aurum muriaticum natronatum, Sepia e Phosphorus,
todos a uma potência de 30 cH) no tratamento de anestro em vacas, o
qual mostrou ser bastante eficiente por apresentar uma indução de 100%
de estro.
O uso de combinações de medicamentos homeopáticos também foi descrito para a redução do anestro em búfalas.77 Kumar et al.77
trataram 25 vacas e seis búfalas em anestro com os mesmos medicamentos e
dosagens, foi alcançada indução de estro em 68% e 50% em vacas e
búfalas, respectivamente. Silva et al.78 usaram o medicamento Pulsatilla nigricans
para redução do puerpério em vacas de corte e de leite. Dos 353 bovinos
usados no estudo, 127 vacas apresentaram redução do período de anestro
logo após o parto.
Importância do modelo in vitro do ovário artificial para avaliação da eficiência de medicamentos homeopáticos com ação no ovário
Embora existam muitos estudos e relatos in vivo
publicados na literatura, os estudos relacionados a terapia homeopática
na reprodução feminina ainda são bem recentes, foram feitos testes na
foliculogênese in vitro somente partir de 2012. Nosso grupo de
pesquisa (Lamofopa‐Favet‐Uece) foi o primeiro a investigar a influência
de medicamentos diluídos/dinamizados na folículogênese in vitro.
Neste
primeiro trabalho, fizemos um cultivo de fragmentos ovarianos de ovinos
por sete dias na presença de diferentes dinamizações de FSH (FSH 6, 12 e
30 cH), adicionado diariamente ou a cada dois dias ao meio de cultivo.
Durante esse trabalho inovador, confirmaram‐se dados da literatura in vivo
que relataram ação diferenciada das potências (Legros et al., 2010),
visto que o cultivo a baixa dinamização (FSH 6 cH) estimulou o
crescimento folicular, enquanto a alta (FSH 30 cH) reduziu esse
crescimento. Além disso, FSH 6 cH adicionado diariamente mostrou
resultado superior ao seu veículo (álcool cereal) na sobrevivência e
ativação folicular precoce (após um dia), bem como na viabilidade e
ultraestrutura desses folículos em relação ao controle fresco. 13 Esses resultados foram semelhantes àqueles obtidos com o FSH no cultivo in vitro de Fopa caprino incluso em tecido ovariano. 51 and 52 No entanto, ainda não haviam sido comparadas essas duas apresentações (FSH homeopático vs. FSH alopático) em uma mesma condição experimental.
Recentemente, nossa equipe comparou o efeito dessas duas apresentações (FSH 6 cH e FSHr) no cultivo in vitro
de folículos ovarianos ovinos inclusos em tecido ovariano. Novamente
verificou‐se que o FSH 6 cH melhora a sobrevivência e promove a ativação
precoce (após um dia) quando comparado com o meio de cultivo controle,
enquanto o FSHr melhora somente a ativação tardia (sete dias) em relação
ao controle cultivado. Além disso, em todos os parâmetros
(sobrevivência, ativação e crescimento folicular e oocitário), exceto na
ativação precoce, essas duas apresentações foram semelhantes, 12 provaram que o FSH homeopático (FSH 6 cH) pode substituir o FSH alopático no meio de cultivo de FOPA ovino.
Na observação do efeito positivo do FSH homeopático na foliculogênese in vitro
na fase pré‐antral inicial (ativação de folículos primordiais),
decidiu‐se iniciar um estudo para investigar possíveis efeitos da
homeopatia (FSH 6 cH) na foliculogênese pré‐antral tardia. Usou‐se para
tanto o cultivo de folículos pré‐antrais secundários isolados na espécie
ovina. Nossa equipe, portanto, tem cultivado folículos secundários
ovinos e suínos isolados, foi observado um comportamento diferente do
FSH homeopático na fase pré‐antral tardia quando comparado com a fase
pré‐antral inicial. Em ovinos, verificou‐se que o efeito do FSH
homeopático (FSH 6 cH) sobre o desenvolvimento folicular e sobre a
produção hormonal foi devido em parte ao veículo do FSH dinamizado, isto
é, o álcool cereal (Lima et al., dados não publicados). Já em suínos, a
homeopatia (ou tratamento homeopático ou adição de FSH 6 cH) promoveu
um aumento na formação da cavidade antral e na produção de progesterona e
testosterona em relação ao tratamento que continha somente meio de
cultivo. Além disso, FSH 6 cH aumentou a produção de progesterona
significativamente em relação ao seu veículo (Lima et al., dados não
publicados). Esses resultados demonstraram que a homeopatia pode atuar
de forma diferente do veículo sobre o desenvolvimento folicular, esse
efeito provavelmente é influenciado pela espécie animal, duração de
cultivo e composição do meio de cultivo.
Por
fim, fez‐se um cultivo de fragmentos de tecido ovariano suíno na
presença de diferentes medicamentos homeopáticos (FSH 6 cH, Pulsatilla 6
cH e Bos Stress Fertilis 6 cH). Nesse estudo, verificou‐se que todos os
medicamentos atuam na ativação folicular, mas FSH 6 cH e Pulsatilla 6
cH melhoram o crescimento folicular e oocitário, enquanto Bos Stress Fertilis®
(complexo homeopático) atua na sobrevivência e ativação de folículos
suínos inclusos em tecido ovariano (Nunes et al., dados não publicados).
Vale a pena ressaltar que a adição do veículo homeopático não melhorou
significativamente qualquer dos parâmetros avaliados quando comparada
com o controle cultivado.
Considerações finais
Apesar
do elevado nível de ceticismo em relação ao uso da homeopatia no
controle da fisiologia reprodutiva, estudos científicos sérios têm
demonstrado eficácia das substâncias homeopáticas, como o FSH, no
tratamento de distúrbios reprodutivos. Além disso, a tecnologia do
ovário artificial, modelo in vitro de estudo da foliculogênese,
tem contribuído de forma decisiva para comprovar a eficiência da
homeopatia em condições controladas de estudo. Dessa forma, a homeopatia
apresenta‐se como uma opção de baixo custo e toxicidade para o uso na
reprodução. Futuros estudos são necessários para elucidar o mecanismo de
ação das drogas homeopáticas.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
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© 2016 Sociedade Brasileira de Reprodução Humana. Published by Elsevier Editora Ltda.
